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转自：周观宇论
分析师：邓周宇/联系人：李天成
2022年全球CAR-T产品大部分实现较大增长，其中2017年上市的YESCARTA在2022年销售额突破10亿美元达到11.6亿美元，同比增长67%，进一步验证CAR-T市场空间，其余产品除Kymriah皆实现较大增长。其中第一款上市的BCMA CAR-T产品Abecma实现了136%的同比增长。BCMA靶点较CD19靶点治疗具有有效性更高，副反应更低优点，国内信达生物、科济药业、传奇生物均在2022年提交BCMA CAR-T上市申请，即将实现零的突破。
全球CAR-T产品在2022年大部分实现增长。FDA目前已批准6款CAR-T疗法，合计销售额达到27亿美元，较2021年的17亿美元增长明显。其中上市时间最久的两款CAR-T Yescarta和Kymriah出现分化，Yescarta成为突破10亿美元年销售额的产品，同比增长达到67%。而Kymriah销售额则是出现缓慢下降。国内已公布的药明巨诺CAR-T产品也实现了1.46亿人民币收入，呈快速增长趋势。
全球BCMA CAR-T产品放量明显，天花板远未达到。全球首款上市的BCMA CAR-T产品Abecma2022年销售额达到3.88亿美元，同比增长达到136%，年销售额已超过部分更早上市的CD19靶点CAR-T产品，传奇生物同靶点产品上市不满一年也达到1.34亿美元销售额，验证了CAR-T产品在多发性骨髓瘤方面的市场空间。
国内3款BCMA CAR-T产品提交上市，产能成本因素将成为关键因素。国内目前已有3款BCMA CAR-T提交上市，分别是驯鹿医疗/信达生物，科济药业，传奇生物，根据已经上市的药明巨诺的倍诺达来看，产品的产能提高和成本控制将成为CAR-T产品放量的重要因素，其中最重要的包括慢病毒载体以及磁珠等重要物料。同时，国内关于细胞治疗的法规不断完整，新的惠民保及商保政策正在逐步完善对CAR-T治疗的覆盖，在国家医保不能覆盖的情况下，一定程度上解决支付能力问题。
实体瘤逐步推进，“通用型”CAR-T崭露头角。科济药业Claudin 18.2靶点的CAR-T产品CT041作为全球进展最快的实体瘤CAR-T产品已经推进到II期，在胃癌和胰腺癌中展现出较好疗效。“通用型”CAR-T产品已经展现出了一定的疗效，例如Allogene公司的BCMA产品ALLO-715，但根据早期数据看，仍旧比不上自体CAR-T产品，且离强生BCMA双抗产品也存在着一些差距。
投资建议
我们建议重点关注科济药业、药明巨诺，建议关注复星医药、信达生物。科济药业自主研发的CAR-T产品具有全球权益，在支付能力更强的海外市场具有更大的想象空间，CT053在同类产品中已展现较优良的安全性，CT041目前是全球进展最快的实体瘤CAR-T产品，在胃癌和胰腺癌领域已展露较好疗效；药明巨诺的CAR-T产品在逐步探索病毒载体和磁珠等原材料的本地化生产，以期进一步降低成本及实现更稳定的供应。
产品销售不达预期风险、药物临床研究失败或不达预期风险、市场竞争加剧风险。
CAR-T全球产品2022年回顾，总销售额实现较高增长
2017年，由诺华研发的CAR-T细胞疗法Kymirah被美国FDA批准上市，是全球首个获批的CAR-T细胞疗法。至此之后，先后有8款CAR-T产品上市，治疗范围主要在于血液系统肿瘤，包括B细胞急性淋巴细胞白血病、复发或难治性滤泡瘤、复发或多发性骨髓瘤。在全球已获批的CAR-T疗法里，除了百时美施贵宝/蓝鸟生物的Abecma(ide-cel)和传奇生物/杨森制药的Carvykti（cilta-cel）是靶向BCMA，其余四款都是靶向CD19；而国内获批的两款倍诺达和奕凯达则均靶向CD19，且适应症均为淋巴瘤。
FDA批准的6款CAR-T疗法，在2022年达到27亿美元，较2021年的17亿美元增长明显，除Kymriah均实现了超过60%的增长，其中第一款上市的BCMA CAR-T产品Abecma实现了136%的同比增长。
2017年上市的两款“元老”级CAR-T产品开始出现差异
吉利德的Yescarta作为最早上市的两款CAR-T产品之一，2022年销售额达到11.6亿美元，也是目前销售情况最好的CAR-T产品，也是首款年销售额超过10亿美元的CAR-T产品。Kymriah作为和Yescarta同年上市的产品，在上市的第六年，第一次出现销售额下降的现象。2022年，Kymriah的销售额为5.36亿美元，同比下跌9%。
我们分析可能原因有：
1) 欧美医疗体系下跨适应症（或者说跨线）使用产品情况发生较少，美国和欧洲的三线及更后线的DCBCL市场趋近饱和，Yescarta在去年凭借ZUMA-7 III期临床获批DLBCL二线治疗，打开新的增长空间；
2) 在疗效，定价（Kymriah在美国的定价为47.5万美元，Yescarta为37.3万美元）以及CAR-T细胞制备周期（Yescarta：2-3周；Kymriah：3-4周），在市场趋近饱和的情况下，Yescarta方面具备一定的竞争优势。
国内3款BCMA CAR-T已提交上市，即将实现零的突破
国内目前已经有3款BCMA CAR-T产品提交上市，从初步数据来看，3款产品的ORR均能达到90%左右水平，整体展现出优于CD19靶点CAR-T治疗的有效性和安全性。
CT103A：商品名为伊基仑赛注射液，是由驯鹿医疗研发的一款BCMA CAR-T细胞疗法，2022年6月新药上市申请获得药监局受理。以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，CAR包含全人源scFv、CD8a铰链和跨膜、4-1BB共刺激和CD3ζ激活结构域。根据驯鹿医疗在美国血液学会《Blood》杂志披露的早期临床数据，入组的18例受试者的ORR 为100%，完全缓解率为72.2%。副作用方面，94%的受试者出现不同程度副作用，其中≥3级的细胞因子释放综合征的发生率为28%；排除最高剂量组6X106/kg，≥3级细胞因子释放综合征的发生率为13%。临床策略方面，伊基仑赛优先国内市场。目前，伊基仑赛的上市申请获药监局受理。
CT053：商品名为泽沃基奥仑赛注射液。是科济药业研发的一款BCMA CAR-T细胞疗法，2022年10月18日，新药上市申请获得药监局受理。CT053结构是基于慢病毒载体的BCMA靶向CAR-T细胞结构，包含一个完全人源单链抗体、CD8α铰链以及跨膜区、4-1BB共刺激和CD3ζ激活域，由科济药业开发。目前在美国和欧洲均有相应的临床开展。用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤。此次泽沃基奥仑赛申请受理，是基于一项在国内进行的名为LUMMICAR STUDY 1的开放、单臂I/II期临床试验。截至2022年8月16日，102例患者的中位随访时间为9个月，客观缓解率为92.2%，完全缓解率为45.1%。安全性方面，102例患者均报告了治疗相关的不良事件（AEs），AEs主要包括与清淋相关的血液学毒性，其中7例（6.9%）发生了3/4级细胞因子释放综合征。
Carvykti：是由传奇生物开发的西达基奥仑赛注射液，2022年12月30日，上市申请获药监局受理，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。这是美国FDA批准上市后，又继续申请国内上市的CAR-T产品。西达基奥仑赛是目前全球范围内上市的8款CAR-T产品中，唯一一款基于纳米抗体的CAR结构产品，纳米抗体作为CAR靶向域具有低免疫原性、高有效性、不会引起T细胞耗竭和强而快的组织穿透力等优势。
法规方面，国内也由最初的摸索和“试行”阶段转向逐渐成熟的阶段，2021年以来逐步发布了多项指导原则、条例和规范，对CAR-T产品的研究、应用和生产方面积累了较多经验以及实施规范。
成本居高不下，慢病毒及磁珠的本地生产及优化成为关键
根据药明巨诺2021年年度报告及2022年年度报告来看，产品的毛利率已经从29%提高到40%，根据目前129万元的售价来看，直接成本依旧高达60万元左右（考虑到税率和出厂价等因素）。较高的成本一方面与较高的折旧、摊销费用相关（后期可通过治疗患者的增多而降低）；另一方面也与CAR-T产品本身生产的过程相关，无法通过治疗更多患者而摊薄。CAR-T依旧是单人定制化的疗法，过程中涉及到多个中间环节。此外，药明巨诺生产过程中所使用到的慢病毒、磁珠等高价值耗材前期只能通过进口，因此成本居高不下。药明巨诺也在逐步开展慢病毒等物料本地化生产的工作。
根据International Journal of Cancer期刊Tao Ran作者文章，每剂次CAR-T的生产材料成本约在4.3万美元左右。占生产比较大的是CAR-T转导所采用的慢病毒载体以及细胞分选过程中所使用的磁珠。
根据文章内容，一个批次的病毒成本价大约为86.67万美元，可以供约30剂次使用，每位患者的直接成本约为2.89万美元左右。同时，文章提到转导率为30.9%到98.9%之间。除了慢病毒，生产成本占比较大的是细胞分选过程中所使用的磁珠，主要来源是国外。我们预计如果实现病毒和磁珠的本地生产，提高每批次的病毒的转导量及转导成功率，平均成本将会显著降低，可以给予产品在定价方面更多的灵活性。
多款惠民保纳入改善支付环境，暂难入国家医保目录，新的支付模式亟需探索
根据复星医药2022年年报，阿基仑赛注射液目前已纳入70个省市的城市惠民保和超过60项商业保险。根据药明巨诺2022年年度报告，瑞基奥仑赛注射液被列入56个商业保险产品以及75个地方政府的补充医疗保险。如上海城市定制型商业补充医疗保险“沪惠保”对CAR-T治疗费用保险的总金额最高为50万元。尽管药明巨诺在2021年和2022年都曾有过进入国家医保目录的动作，但还是未能进入医保。根据历年国家医保谈判的情况来看，纳入目录的药物年治疗费用不超过30万。我们判断短期内CAR-T疗法暂时不会进入国家医保目录。CAR-T疗法本身具有其特殊性，仅需一次注射即可完成治疗，且完全缓解（CR）的比例较高，与传统治疗方法需长期用药具有差异性。短期来看商业险和惠民保险等医疗补充保险可以作为解决支付能力问题的过渡方案，但长期国家医保需要探索新的支付方式。
CAR-T新技术进展——实体瘤持续推进，通用型疗法尚处于早期
由于实体瘤的异质性以及难以组织渗透的特点，CAR-T在实体瘤领域一直有着比较大的阻碍。目前全球进展最快的实体瘤CAR-T产品是科济药业的Claudin 18.2产品CT041，针对胃癌和胰腺癌的临床试验已经进入确证性II期。根据科济药业2022年年报信息，科济药业在2022年ASCO年会上公布了CT041在美国Ib期的临床试验结果和中国Ib/II期的更新数据，根据早期数据来看，CT041在胃癌和胰腺癌治疗中能达到约60%的ORR，且安全性良好。预计美国II期临床将在2023年上半年启动，2024年向中国药监局提交NDA，2025年向FDA提交BLA。
“通用型”CAR-T崭露头角，安全性可控，疗效有待提升
目前还没有异体“通用型”CAR-T药物上市，主要是存在以下几个问题：
1)异体移植细胞攻击宿主细胞引发移植物抗宿主病（GvHD）；
2)宿主抗移植物反应（HVGR）阻碍异体细胞体内扩增，疗效较差。
为了提升异体CAR-T持久性，一种方法是敲除异体CAR-T的MHCI，避免其被患者T细胞识别；另一种方法是通过CD52单抗或CD7 CAR清除患者体内的T细胞和NK细胞。ALL-501A是全球首个启动关键II期临床异体CAR-T细胞疗法，用于治疗复发/难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）。其是一种经基因工程改造、靶向CD19的AlloCAR-T产品。ALLO-501A通过TALEN基因编辑技术破坏TCRα亚基基因TRAC与CD52，以减少移植物抗宿主疾病（GvHD）产生的风险。此外，ALL-501A所经历的基因工程改造也让病患得以使用ALLO-647进行辅助治疗。
Allogene另一款针对BCMA的异体CAR-T产品ALLO-715用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（MM）的I期UNIVERSAL试验数据已发表在Nature Medicine上，与ALLO-501A方法类似，研究人员通过敲除TRAC和CD52基因解决相关问题。
ALLO-715是首个在复发/难治性（r/r）多发性骨髓瘤（MM）中证明安全性、有效性和持久性以及便利性的异体BCMA CAR-T。在10.2个月的随访时间里，患者的客观缓解率（ORR）为55.8%，14.0%的患者达到了完全缓解。与百时美施贵宝的BCMA CAR-T疗法Abecma相比较，同样针对MM这一适应症，最新ORR达71%，完全缓解率（sCR）达39%。虽然没有进行头对头临床试验，但就目前数据，异体CAR-T和自体CAR-T相比，无论是疗效还是持久性都还存在着一定的差距。即便是和双抗比起来，异体CAR-T的疗效也不占优势。强生的BCMA/CD3双抗Teclistamab，治疗r/r MM的ORR为63%，CR为39.4%。“通用型”CAR-T在疗效性上仍需继续提升。
这项研究是针对43例r/r MM患者在采用含抗CD52抗体（ALLO-647）方案进行清淋后使用ALLO-715的剂量递增试验。主要目标包括确定ALLO-715的安全性和耐受性以及含有ALLO-647的清淋方案的安全性。关键次要终点是应答率和应答持续时间。安全性方面，38例（88.4%）患者报告了≥3级不良事件。24例患者（55.8%）观察到细胞因子释放综合征（CRS），其中1例≥3级事件（2.3%）。6例患者（14%）出现神经毒性，无≥3级的事件。23例患者（53.5%）发生感染，其中≥3级事件10例（23.3%）。疗效方面，24例患者（55.8%）有应答（ORR）。在安全性方面，UNIVERSAL Ia期研究中未报告移植物抗宿主病，这表明敲除TRAC一定程度上可以缓解同种异体产品的潜在不良事件。
风险提示
产品销售不达预期风险：CAR-T药物目前价格较高，且还未纳入医保，对患者会造成一定的经济压力，因此存在销售量不达预期的风险。
药物研发失败或不达预期风险：CAR-T药物研发难度大，周期长，且难以保证后期临床试验的成功，因此带来研发过程中的不确定风险。
市场竞争加剧风险：国内已经有较多CD19和BCMA靶点的CAR-T药物进入临床期，上市后可能市场竞争加剧，造成价格波动以及销售下降。
风险提示及免责声明
邓周宇，医药生物行业首席分析师、大消费组组长、11年医药行业研究经验，先后供职于国海证券、国信证券、中银国际证券。广泛覆盖：行业政策、创新药、医疗服务、医疗器械、医药流通业、中药行业、互联网医疗、商业健康险研究。曾获得:金融界最佳分析师（2013）、新财富最佳分析师（2014）、水晶球最佳分析师（2014、2017公募组，2021、2022）、金牛奖最佳分析师（2014）、金翼奖最佳分析师（2017、2018）、万得金牌分析师（2014、2016）、东方财富网100强分析师（2021）。获上海财经大学经济学硕士学位。
周海涛，中国科学技术大学材料物理与化学硕士（学硕），香港中文大学（深圳）金融工程硕士。两年中国科学院科研经历（在国际核心期刊发表论文，一作）；累计两年以上生物医药板块研究经历。2022年水晶球第一名团队核心成员，主要覆盖医疗器械、IVD、CRMO、生命科学上游、新兴人工智能制药等领域。
李天成，中山大学生物工程本科，导师为哈佛前讲师，国家青年千人教授；哥伦比亚大学生物医学工程研究生，导师为哥大医学院双院院士，《Biomaterials》主编。曾在国际核心期刊ACS Publication上发表论文，毕业后在美国药企工作近3年，曾就职于纳斯达克上市药企，负责药物的开发及测试。2022年水晶球第一名团队成员，覆盖创新药&技术。
