原标题：【麻海新知】术前瘤周注射局麻药利多卡因对早期乳腺癌患者生存率的影响
作者：古麻今醉
在过去，肿瘤根治性切除术时的各类事件，很少被研究者考虑到。越来越多的证据表明，肿瘤切除过程可能使肿瘤细胞向远处播散，或加速已有的微转移灶增殖，从而增加早期转移的风险。围手术期各类以期改善患者预后的尝试，随之被不断探索，但成效不大。众所周知，局麻药可调控Src激酶和电压门控钠通道，抑制上述通路，进而抑制细胞增殖、侵袭和迁移，可能有助降低原发肿瘤的转移能力。
既往已有多项回顾性研究提示，在乳腺癌根治性切除术中实施区域或局部麻醉可改善其预后，但亦有研究未得出上述结果。近期一项Cochrane综述总结到，尚未有足够证据支持局部麻醉可改善此类患者术后生存率，应对此予以进一步研究。2023年4月，Journal of Clinical Oncology在线刊发来自印度的一项多中心RCT，探讨乳腺癌周围浸润注射局麻药利多卡因对其术后结局的影响。
方法
来自印度的11个中心完成本研究，纳入有条件首次接受手术（TNM分期中限定为N0或N1）、没有远处转移证据、未经新辅助治疗的乳腺癌患者，按照1:1比例随机分配至利多卡因组或对照组。随即分配至利多卡因组的患者，在接受全身麻醉后（丙泊酚、芬太尼、维库溴铵、七氟烷或异氟烷），由外科医师在肿瘤周围六个面（上下、左右、内部和侧面）予以0.5%利多卡因，总剂量不超过4.5mg/kg。注射完成后7至10分钟，开始实施保乳或改良根治性切除术。对照组患者麻醉和手术同前，未在瘤周行任何注射。外科医师及研究者对患者分组知情，本研究未实施安慰剂对照。患者术后均接受标准的辅助治疗，具体方案视分子亚型而定。主要结局指标为无病生存率（DFS），次要结局指标为整体生存率（OS）。采用KM曲线绘制两组患者局部复发及远处转移累计发生率。
图1患者纳入流程图
表1两组患者的一般特征
结果
在2011年12月至2018年10月，共有1600例患者被纳入研究并随即分配至利多卡因组（796例）和对照组（804例）。根据改良ITT原则，共有1583例患者纳入最终分析，利多卡因组为786例，对照组为797例（图1）两组患者的一般特征、肿瘤及治疗相关情况相近（表1）。接受利多卡因注射的患者，未发生局麻药相关不良事件。
肿瘤HER2阳性者315例（19.9%），其中109例（34.6%）接受曲妥珠单抗靶向治疗。1190例（75.2%）患者为临床T2期肿瘤，1242例（79.5%）为病理T2期肿瘤，715例（45.2%）患者病理出现淋巴结阳性。
图2两组患者DFS和OS的KM曲线（A、B）、局部复发和远处转移的KM曲线（C、D）
在68个月的中位随访期，共有255例DFS（利多卡因组109例、对照组146例）。利多卡因组5年DFS率为86.6%，对照组则为82.6%（HR 0.74, 95%CI 0.58-0.95, P=0.017）（图2）。
针对年龄（以50岁为界）、肿瘤大小（以2cm为界）、激素受体（是否阳性）、淋巴结（是否阳性）和分级进行的亚组分析表明，瘤周注射利多卡因仍与DFS显著相关（改良HR 0.69, 95%CI 0.53-0.88, P=0.004）（图3、表2）。
图3两组患者的亚组分析表2两组患者的多因素Cox回归分析
在数据分析截止时，共189例患者死亡（利多卡因组79例，对照组110例）。利多卡因组和对照组的5年OS率分别为90.1%、86.4%（HR 0.71, 95%CI 0.53-0.94, P=0.019）。COX回归模型提示，年龄、肿瘤大小、HER2和淋巴结是否阳性与OS显著相关（改良HR 0.64, 95%CI 0.47-0.86, P=0.003）（表2）。
竞争性风险分析表明，利多卡因组和对照组5年累计局部复发率分别为3.4、4.5%（HR 0.73, 95%CI 0.41-1.11），远处转移率分别为8.5%、11.6%（HR 0.73, 95%CI 0.53-0.99）（图2）。
结论
对早期乳腺癌接受手术治疗的患者，术前瘤周注射局麻药利多卡因可显著提高患者无病生存率和整体生存率。
评述
尽管缺乏明确的临床证据，大量临床前研究提示肿瘤外科切除及其所致应激反应，可诱发肿瘤转移或复发（图 4）。免疫状态改变、神经及促炎信号激活、循环肿瘤细胞播散及促转移通路的激活，可能与肿瘤转移有关，且被日渐深入研究。诸多研究提示局麻药利多卡因具有抑制肿瘤的作用，进而被进行相关临床研究。
图4 促进肿瘤转移、复发的围手术期事件
该研究为多中心研究，样本量大，结果适用性强。耗时8年，殊为不易。从结果可知，术前即刻在乳腺肿瘤周围进行利多卡因浸润注射，便可使此类可切除乳腺癌患者D FS 和O S 提高4 % 和3. 7% 。乍看之下， DFS 和O S 的提高也只有4 % 的水平，但应结合下述两点。其一，该研究中患者的自然生存率已与国际先进水平接轨；其二，H ER2 靶向药曲妥珠单抗用于术后辅助治疗，也仅能使H ER2 阳性乳腺癌患者死亡率降低3 .7% 。换算之下，D FS 4 % 的差异意味着相对风险降低2 6% ，具有临床意义。因此，在瘤周注射价格低廉的利多卡因这一相对简单的操作，就可改善患者预后，着实令人欣喜。按照文中推算，如能在全球推广该操作，每年可挽救1 0 万乳腺癌患者的生命。
麻醉医学界也十分重视局麻药的围手术期应用，对肿瘤患者术后结局的影响。或许囿于给药途径，麻醉科医师大多采取静脉推注 /输注、椎旁或支配手术区域神经的阻滞等手段。本项研究是由乳腺外科医师 设计并实施的，则直接在瘤周进行利多卡因浸润注射，并取得了令人欣喜的研究结果。该项研究也是全球首项表明瘤周注射利多卡因可显著改善可切除乳腺癌患者 DFS 和O S 的临床多中心研究。研究手段的差异，背后是操作思路的差异。这提示我们，麻醉科医师应当加强与相应专科的围手术期合作，充分发挥各自所长，交叉融合，围绕改善肿瘤患者术后远期结局这一大目标进行研讨合作。例如，能否将瘤周注射与静脉、椎旁等方式联合应用，其是否较单一手段更有助于改善预后？其次，该研究位纳入术前接受新辅助化疗或内分泌治疗的乳腺癌患者，瘤周注射利多卡因对此类患者的术后结局产生何种影响，也值得探讨。再者，围手术期使用利多卡因是否存在最佳窗口期？由此延展开去，瘤周注射利多卡因对此类患者具备生存益处的背后机制是什么？ 该研究不乏局限性。最主要的一点，该研究中的对照组未进行任何处理，患者和研究者对研究干预策略均知情。鉴于该研究纳入的患者为未发生转移的可切除乳腺癌患者，存在相应偏倚的可能性较低。其次，该研究中1 9.9% 的患者为H ER2 阳性，但因经济条件等原因，只有1 /3 的患者接受H ER2 靶向治疗，这可能限制了研究结果的适用性。
编译、述评：薄禄龙
原始文献：Higgins T, Mittendorf EA. Peritumoral Lidocaine Injection: A Low-Cost, Easily Implemented Intervention to Improve Outcomes in Early-Stage Breast Cancer. J Clin Oncol. 2023:JCO2300418. doi: 10.1200/JCO.23.00418.
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